تطوير المنتجات الدوائية الجنيسة: العملية والأدلة

كيف تتم عملية تطوير الأدوية الجنيسة؟

يُفضّل إدارة عملية تطوير الأدوية الجنيسة من خلال مسارات عمل مترابطة بدلاً من تسلسل جامد. وقد تتطلب النتائج في مجالات التركيب، والتطوير التحليلي، والاستقرار، وتوسيع نطاق العملية، أو تخطيط التكافؤ، إعادة النظر في الافتراضات السابقة.

اسحب أفقيًا لعرض جميع أعمدة الجدول.

تختلف متطلبات التسلسل الدقيق والأدلة باختلاف المنتج، والشكل الدوائي، والمسار التنظيمي، والسوق. هذا إطار عمل لتخطيط البرنامج، وليس قائمة مرجعية شاملة لتقديم الملفات.

من أين يبدأ برنامج التطوير العام؟

يبدأ تطوير الأدوية الجنيسة بتحديد المنتج الذي يُتوقع أن يُقارن به الدواء المقترح أو يُشار إليه، وبتأكيد مسار التسويق المُستهدف. ويُؤثر هذا القرار على أهداف التركيبة، والمقارنات التحليلية، وتخطيط التكافؤ الحيوي، ومتطلبات وضع العلامات والتغليف والملفات.

المنتج المرجعي ليس مجرد عينة يتم استنساخ تركيبها، بل هو المعيار الذي تُقاس على أساسه الخصائص الصيدلانية وخصائص الأداء ذات الصلة. يجب على الفريق تحديد المكون الفعال، والتركيز، والشكل الصيدلاني، وطريقة الإعطاء، وخصائص الإطلاق، والاستخدام المعتمد، والوضع التنظيمي الخاص بالسوق قبل بدء التطوير التجريبي.

ينبغي أن تخضع عملية شراء المواد المقارنة وتوصيفها لخطة موثقة. وعند الاقتضاء، يمكن فحص دفعات متعددة لتجنب الخلط بين التباين الطبيعي للمنتج وهدف ثابت. يجب أن تظل بيانات السوق المصدر، ورقم الدفعة، وتاريخ انتهاء الصلاحية، وتاريخ التخزين، وتكوين التغليف قابلة للتتبع. تتطلب مسائل براءات الاختراع، والحصرية، وحرية التشغيل استشارة قانونية متخصصة؛ ولا تُعد بيانات تطوير الأدوية رأيًا قانونيًا.

اسحب أفقيًا لعرض جميع أعمدة الجدول.

تحديد مواصفات المنتج المستهدف للجودة

يقوم برنامج تطوير المنتجات العامة بتحويل متطلبات السوق ومعرفة المنتج المرجعي واعتبارات استخدام المريض إلى ملف تعريف منتج مستهدف عالي الجودة.

يصف ملف تعريف المنتج المستهدف للجودة (QTPP) خصائص الجودة التي يجب أن يتمتع بها المنتج لتحقيق الأداء المطلوب. وبحسب شكل الجرعة وطريقة الإعطاء، قد يتناول هذا الملف الفعالية، وطريقة الإعطاء، وآلية الإطلاق، والثبات، ونظام إغلاق العبوة، وغيرها من متطلبات الجودة. ثم تُحدد سمات الجودة الحرجة المحتملة (CQAs) من خلال النظر في السمات الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية والميكروبيولوجية التي يجب أن تبقى ضمن الحدود المناسبة لضمان جودة المنتج.

إنّ معايير الجودة والمواصفات والخصائص الحرجة ليست قوائم مرجعية ثابتة، بل هي أدوات توجيهية لدراسة خصائص المواد، ومتغيرات التركيبة، ومعايير العملية، ويجب إعادة تقييمها مع تطور المعرفة بالمنتج. ويتوافق هذا النهج القائم على المخاطر مع مبادئ تطوير الأدوية الموضحة في دليل ICH Q8(R2).

ينبغي أن تحدد مرحلة ما قبل التركيب مخاطر التطوير العملية، لا أن تقتصر على إنتاج بيانات وصفية. فهي تساعد الفريق على تقييم ما إذا كان التحكم في حجم الجسيمات ضرورياً، وما إذا كان الضغط المباشر ممكناً، وما إذا كان ينبغي تجنب المعالجة الحساسة للرطوبة، وما هي وظائف السواغات المطلوبة، وما هي الأدوات التحليلية التي يجب توفيرها قبل بدء فحص التركيب.

كيف يتقدم تطوير التركيبات والتحليلات معًا؟

يُعدّ كلٌّ من تطوير التركيبات والتحليلات مسارين مترابطين. ولا يمكن تفسير تجارب التركيبات بشكل موثوق دون استخدام أساليب تحليلية مناسبة، وينبغي أن تكون الإجراءات التحليلية قادرة على رصد الاختلافات المهمة الناتجة عن المواد والمعالجة والتخزين وتقادم المنتج.

قد تكون الطرق الأولية مناسبة للفحص الأولي بدلاً من اختبارات الإصدار النهائي، لذا ينبغي تحديد غرضها ومستوى نضجها بوضوح. ومع ازدياد استقرار التركيبة والعملية، ينبغي أن تتطور الإجراءات التحليلية والمواصفات وأدلة التحقق تبعاً لذلك. يصف دليل ICH Q14 تطوير الإجراءات التحليلية القائمة على العلم والمخاطر، بينما يتناول دليل ICH Q2(R2) مبادئ التحقق. وتظل التوقعات المطبقة تعتمد على المنتج والطريقة والسوق المستهدف.

وينطبق نفس المنطق المتكامل على البحث والتطوير التحليلي الصيدلاني : يجب أن تساعد الطرق وأعمال الذوبان وبيانات الاستقرار الفريق في اختيار تركيبة والدفاع عنها بدلاً من مجرد اختبار عينة نهائية.

اسحب أفقيًا لعرض جميع أعمدة الجدول.

ما هي التغييرات التي طرأت على الأشكال الدوائية الصلبة التي تُؤخذ عن طريق الفم؟

يتطلب تطوير المنتجات الدوائية الجنيسة للأشكال الصيدلانية الصلبة التي تُؤخذ عن طريق الفم عناية خاصة بسلوك المواد، واختيار عملية التصنيع، والتفكك، والذوبان، والاستقرار، واستراتيجية التكافؤ. ولا ينبغي التعامل مع منتجات الإطلاق الفوري ومنتجات الإطلاق المعدل على أنها مشاكل تطوير قابلة للتبادل، لأن آليات أدائها والمتطلبات التنظيمية قد تختلف اختلافًا جوهريًا.

بالنسبة للأقراص والكبسولات، تشمل العوامل ذات الصلة جرعة المادة الفعالة، والذوبانية، والنفاذية، وخصائص الجسيمات والحالة الصلبة، ووظائف السواغات، ونمط الإطلاق المتوقع. وتقوم استراتيجية تطوير الأدوية الجنيسة المناسبة بتقييم هذه العوامل فيما يتعلق بالمنتج المستهدف، بدلاً من تطبيق تركيبة قياسية أو مسار معالجة محدد.

ينبغي أن يوفر اختبار الذوبان معلومات ذات صلة بالتطوير. قد لا تكشف الطريقة المستخدمة لمجرد أنها تُنتج إطلاقًا سريعًا عن التغييرات في المادة الفعالة أو التركيبة أو عملية التصنيع التي تؤثر على سلوك المنتج. يجب اختيار الوسط والتحريك ونقاط أخذ العينات ومعايير القبول بالرجوع إلى شكل الجرعة وخصائص المادة الفعالة والمعلومات الواردة في دستور الأدوية والتوجيهات السارية.

كيف تنتقل العملية من المختبر إلى النطاق التجاري؟

إنّ التركيبة المختبرية الناجحة لا تضمن بالضرورة إنتاج منتج قابل للتوسع. إذ يمكن أن تتغير هندسة المعدات، وشدة الخلط، ونقطة نهاية التحبيب، وسلوك التجفيف، والطحن، والتشحيم، ونقل المواد، ووقت الضغط، وظروف التغليف بتغير حجم الدفعة والمعدات.

يُقيّم التوسع ما إذا كان المنتج والعملية لا يزالان قادرين على تلبية معايير الجودة الحرجة المحددة في ظل ظروف التشغيل النموذجية. ينبغي ربط خصائص المواد الحرجة ومعايير العملية الحرجة بأداء المنتج الملحوظ. يمكن أن توفر النتائج غير المتوقعة والانحرافات والتجارب التي تُجرى على حافة النطاق فهمًا مفيدًا للمنتج عند دراستها وتوثيقها بدلًا من استبعادها من تاريخ التطوير.

1. تأكيد ضوابط المواد. ينبغي أن تدعم مواصفات المواد الخام وضوابط الموردين العملية المقصودة والتركيبة التي تم تقييمها.
2. ترجمة العمليات المختبرية. تحويل أنشطة المختبر إلى تعليمات تصنيع محددة، وضوابط أثناء العملية، ونهج سجل دفعات قابل للتتبع.
3. تقييم المتغيرات ذات الصلة بالمقياس. تقييم تأثيرات المعدات وحجم الدفعة مقابل خصائص الجودة الحرجة وأداء المنتج المقصود.
4. استخدم أدلة تمثيلية. توليد أدلة على الاستقرار والتكافؤ في مرحلة الدفعة المطلوبة من قبل المسار المطبق.
5. انقل الأساس المنطقي. نقل معلومات التركيبة والعملية والأساليب التحليلية والمواصفات ومتطلبات التعبئة والتغليف ومعرفة المنتج من خلال وثائق خاضعة للرقابة.

ينبغي أن توضح حزمة نقل التكنولوجيا ليس فقط ما سيتم تنفيذه، بل أيضاً أهمية الضوابط المحددة. يجب أن تظل الصيغة، وتسلسل التصنيع، وأوقات الحفظ، وأخذ العينات، والأساليب التحليلية، وحدود العملية، والتعبئة والتغليف، والتخزين، ومسؤوليات إدارة الانحرافات متسقة بين فرق التطوير والجودة ومواقع الاستلام.

كيف ترتبط الاستقرارية والملفات وتخطيط دورة الحياة؟

تُعدّ دراسة الاستقرار وتخطيط الملفات جزءًا لا يتجزأ من برنامج التطوير، وليست مهامًا مقتصرة على مرحلة التقديم النهائية. فقد يؤثر أي تغيير في التركيبة أو العملية أو التغليف أو حجم الدفعة على مدى ملاءمة دراسة الاستقرار، وقابلية المقارنة التحليلية، وتخطيط التكافؤ، واتساق الملف النهائي.

ينبغي أن تتوافق بروتوكولات الثبات مع المنتج والتغليف وطريقة التخزين المقترحة والسوق المستهدف. يجب أن تظل البيانات قابلة للتتبع إلى الدفعات والأساليب والمواصفات وظروف التصنيع الموضحة في مكان آخر ضمن حزمة الجودة. يكتسب هذا الأمر أهمية خاصة عندما لا تتطابق دفعة التطوير والدفعة المرجعية المقارنة والعملية التجارية المقترحة بشكل وثيق.

عند إعداد ملف، ينبغي على الفرق الحفاظ على ترابط واضح بين البيانات الأولية، وتقارير التطوير، والأساليب التحليلية، وملخصات الثبات، وسجلات الدفعات، والأساس العلمي في القسم ذي الصلة من الطلب. توفر الوثيقة الفنية المشتركة هيكلاً مشتركاً عبر مناطق ICH، لكن المحتوى الإداري الإقليمي والمتطلبات الفنية تظل خاصة بكل سوق. نظرة عامة على وثيقة ICH الفنية المشتركة

ما هي الأدلة التي تدعم التكافؤ الدوائي والتكافؤ الحيوي؟

يتطلب تطوير المنتجات الجنيسة وجود علاقة محددة بين المنتج المقترح ومنتج مقارن مناسب. وبحسب الاختصاص القضائي، قد يتطلب ملف الأدلة إظهار العلاقة المطلوبة من حيث المكون الفعال، والتركيز، والشكل الصيدلاني، وطريقة الإعطاء، والجودة، والأداء، والاستخدام المقصود. ولا يضمن التكافؤ الصيدلاني وحده أن المنتجات ستؤدي أداءً مماثلاً داخل الجسم الحي.

ينبغي تطوير الأدلة كمجموعة متكاملة من المعرفة المتعلقة بالمنتج والعملية. يصف دليل ICH Q8(R2) تطوير المستحضرات الصيدلانية من حيث المادة الدوائية، والمواد المساعدة، والتركيبة، وعملية التصنيع، ونظام إغلاق العبوة، وخصائص الجودة الحرجة، واستراتيجية التحكم. وبالمثل، تركز إرشادات منظمة الصحة العالمية بشأن المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر على تصميم منتج عالي الجودة وعملية تصنيع قادرة على تقديم الأداء المطلوب باستمرار.

اسحب أفقيًا لعرض جميع أعمدة الجدول.

بالنسبة للأشكال الصيدلانية الصلبة الفموية سريعة الإطلاق التي تندرج ضمن نطاقها، يقدم دليل ICH M13A توصيات موحدة بشأن تصميم دراسات التكافؤ الحيوي الحركي الدوائي وتحليل البيانات. ولا ينبغي توسيع نطاقه دون تحفظ ليشمل المنتجات التي تقع خارج نطاقه، بما في ذلك الحالات التي قد تتطلب إرشادات منفصلة للأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق، أو الأدوية شديدة التباين، أو تصميمات الدراسات المعقدة.

لا يُشترط إجراء دراسة حيوية في جميع الحالات تلقائيًا. يسمح دليل منظمة الصحة العالمية للإعفاء من الدراسات الحيوية، المستند إلى نظام تصنيف المنتجات البيولوجية (BCS)، بالنظر في طلب الإعفاء عندما يستوفي المنتج والأدلة الداعمة معايير الأهلية المطبقة. يُعدّ الإعفاء من الدراسات الحيوية استراتيجية مُبرّرة يجب أن تقبلها الجهة المُستلمة، وليس إعفاءً مُفترضًا.

كيف تختلف التوقعات التنظيمية بين الأسواق؟

تتشابه المبادئ العلمية الكامنة وراء تطوير الأدوية الجنيسة على نطاق واسع، إلا أن اختيار الأدوية المقارنة، ومسارات تقديم الطلبات، ومتطلبات الدراسات، والتواصل مع الجهات المختصة، تظل مرتبطة بكل سوق على حدة. لذا، ينبغي لأي برنامج مُعدّ لعدة أسواق أن يحدد الاستراتيجية التنظيمية قبل وضع اللمسات الأخيرة على الدفعات المحورية أو بروتوكولات التكافؤ الحيوي.

في الولايات المتحدة، يُقدَّم طلب الموافقة على المنتج الجنيس من خلال طلب دواء جديد مختصر (ANDA) . وتؤكد مراجعة إرشادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الحالية الخاصة بالمنتجات أن الأدلة الموصى بها قد تختلف باختلاف المكون الفعال، والشكل الدوائي، وطريقة الإعطاء، ومدى تعقيد المنتج. لذا، لا ينبغي افتراض أن طلب الموافقة على المنتج الجنيس ومصطلحاته تنطبق دون تغيير خارج الولايات المتحدة.

لأغراض التخطيط الدولي الأوسع، توفر إرشادات منظمة الصحة العالمية بشأن قابلية التبادل إطارًا علميًا للنظر في الأدلة المستمدة من التجارب على الكائنات الحية والتجارب المخبرية. ويمكن لإرشادات منظمة الصحة العالمية والمؤتمر الدولي لتنسيق المتطلبات التقنية للمستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري أن تُسهم في وضع نهج تقني متناسق، ولكن لا يُغني أي منهما عن المتطلبات القانونية أو الإجرائية أو متطلبات المقارنة الخاصة بالسلطة الوطنية المسؤولة عن تقديم الطلب.

ما الذي ينبغي على الفرق مراعاته لتطوير الأدوية الجنيسة في الهند؟

لا ينبغي وصف الهند بأنها تمتلك مسارًا مكافئًا تمامًا لمسار الموافقة على الأدوية الجنيسة في الولايات المتحدة. يجب تحديد الوضع القانوني والتنظيمي للمنتج، والسوق المقترحة، والدواء المقارن، واستراتيجية الأدلة، ومسؤوليات السلطات المركزية أو الولائية ذات الصلة في بداية البرنامج.

أوضحت حكومة الهند أن قانون الأدوية ومستحضرات التجميل ولوائحه لا تتضمن تعريفًا مستقلًا لمصطلح "الأدوية الجنيسة". ويخضع تصنيع الأدوية وبيعها وتوزيعها في المقام الأول للتنظيم من خلال الترخيص والتفتيش من قبل هيئات الترخيص الحكومية، بينما تتولى المنظمة المركزية لمراقبة معايير الأدوية (CDSCO) مسؤوليات مركزية تشمل الإشراف على الأدوية الجديدة والتوافر الحيوي/التكافؤ الحيوي ذي الصلة. توضيح حكومة الهند بشأن الأدوية الجنيسة

• حالة المنتج ومساره: يجب تحديد ما إذا كان المنتج يندرج ضمن أحكام الأدوية الجديدة ذات الصلة، وما هو مسار التطبيق أو الترخيص الذي ينطبق قبل تحديد البرنامج.
• تخطيط البكالوريوس/بكالوريوس الهندسة: يجب أن تتبع الدراسات ذات الصلة المعايير المعمول بها قواعد الأدوية والتجارب السريرية الجديدة، 2019، التعديلات الحالية، ومتطلبات الأخلاقيات، ومتطلبات مركز الدراسة.
• أشكال الجرعات الفموية: GSR 327(E) يشترط الحصول على نتائج دراسات التكافؤ الحيوي مع طلبات ترخيص التصنيع لأشكال الجرعات الفموية المحددة من أدوية الفئة الثانية والرابعة وفقًا لنظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS). ولا ينبغي تعميم ذلك على جميع المنتجات الفموية الجنيسة.
• جودة التصنيع: القادم الجدول م المعدل يتطلب ذلك نظامًا لجودة الأدوية يتضمن ممارسات التصنيع الجيدة وإدارة مخاطر الجودة. وهو يدعم جودة التصنيع ولكنه لا يثبت، في حد ذاته، التكافؤ الحيوي.

بالنسبة للبرامج التي تركز على السوق الهندية، ينبغي التحقق من المتطلبات الحالية ومطابقتها للمنتج المحدد، وشكل الجرعة، وحالة الموافقة، والنشاط المقصود. يمكن للإرشادات الفنية العالمية أن تدعم الأساس العلمي، ولكن لا ينبغي اعتبارها متطلباً من متطلبات الهيئة المركزية لمراقبة معايير الأدوية (CDSCO) دون وجود مصدر خاص بالهند. كما يمكن للفرق التي تسعى للحصول على دعم في مسار التطوير في جميع أنحاء الهند وأسواق التصدير مراجعة خدمات مولكيم التنظيمية للأسواق الهندية والعالمية.

ما الذي يحدد الجدول الزمني لتطوير الأدوية الجنيسة؟

لا يوجد جدول زمني واحد لتطوير الأدوية الجنيسة ينطبق على جميع المنتجات. تعتمد المدة الإجمالية على مسار التطوير، ومدى تعقيد شكل الجرعة، وإمكانية الوصول إلى الأدوية المقارنة، وجاهزية المادة الفعالة، والعمل التحليلي، ومتطلبات الثبات، والتوسع في الإنتاج، واستراتيجية التكافؤ، وجاهزية موقع التصنيع، والمسائل المتعلقة بالجهات المختصة.

يختلف برنامج تطوير المنتج عن فترة مراجعة الطلب لدى الهيئة المختصة. لا ينبغي اعتبار الهدف المعلن للمعالجة التنظيمية بمثابة إجمالي الوقت اللازم لتطوير منتج عام وتقديمه والحصول على الموافقة عليه. يمكن أن تتقدم الأنشطة بالتوازي، ولكن فقط عندما تعمل الفرق وفقًا لتعريف مشترك للمنتج، وخطة أدلة، وعملية تحكم في التغيير.

اسحب أفقيًا لعرض جميع أعمدة الجدول.

لذا، ينبغي لعملية تطوير المنتجات الصيدلانية الجنيسة أن تقيس التقدم من خلال جاهزية الأدلة بدلاً من الوقت المنقضي فقط. عند كل مرحلة، يكون السؤال المهم هو ما إذا كانت أدلة التركيبة والتحليل والاستقرار والعملية واللوائح التنظيمية كافية لدعم الالتزام التالي دون الحاجة إلى إعادة العمل في المراحل اللاحقة.

أين تفقد البرامج عادةً تسلسل الوقت أو الأدلة؟

غالباً ما يتأخر تطوير الأدوية الجنيسة بسبب الفجوة الزمنية بين القرار الأولي والأدلة التي يؤثر عليها لاحقاً. يُسجّل البرنامج المنظم الافتراضات، ويعيد تقييمها عند تغير البيانات، ويتتبع تأثير ذلك على قرارات المنتج والعملية والملف.

الأسئلة الشائعة حول تطوير منتجات الأدوية الجنيسة